中郎将杜崇不和，单于便上书控告杜崇。杜崇暗示西河太守截留单于的奏章，使单于无法申诉自己的意见。单于准备叛逃，汉庭出兵袭杀单于，立左贤王师子为新一任单于。不久，新降附的北匈奴十五部二十余万人叛变，他们胁迫前单于屯屠何的儿子日逐王逢侯，立他为单于，准备逃往漠北。汉庭下令讨伐，叛军大败，损失惨重，但也成功逃往塞外。
109年，南匈奴单于受汉人韩琮挑拨，率部起兵作乱，围困匈奴中郎将耿仲数月，又以骑兵寇掠常山、中山。汉军反击，单于害怕，向汉军投降，归还掳掠的汉民男女及羌人所掠转卖入南匈奴者万余人，汉庭赦免其罪。
119年，鲜卑入寇，杀掠吏民。度辽将军邓遵和中郎将马续率领南匈奴单于进行追击，大败鲜卑军。
123年，鲜卑骑兵万余人攻打南匈奴，匈奴日逐王战死，千余人被杀。次年，南匈奴单于檀去世，他的弟弟拔继位，即乌稽侯尸逐单于。当时，鲜卑屡次侵犯边境，东汉度辽将军耿夔率领南匈奴温禺犊王呼尤徽率领新归降的部落连年出塞作战，返回后又让他们到各要塞驻守。耿夔征调匈奴十分频繁，新归降的人都十分怨恨，其首领阿族等人于是反叛，并胁迫呼尤徽，要呼尤徽与他们一同离去。呼尤徽不同意，并说：“我老矣，受汉家恩，宁死，不能相随!”阿族率部众北逃，汉军追击，叛军几乎全军覆没。
140年，南匈奴句龙王吾斯、车纽等人反叛，并招诱右贤王合兵围美稷。护匈奴中郎将陈龟认为单于休利不能控制部下，于是逼迫单于及他的弟弟左贤王一道自杀，致使匈奴人更加怨恨，反叛愈演愈烈，直到144年才平定叛乱。
158年，南匈奴不满东汉州郡长官暴虐，诸部并叛，与乌桓、鲜卑寇缘边九郡。汉庭采纳京兆伊陈龟之策，重新任命幽州、并州刺史，京兆虎牙营、扶风雍营的都尉，郡太守和都尉及以下的官吏也多有更换。同时减免并州、凉州一年租赋。诏拜安定属国都尉张奂为北中郎将，以讨匈奴、乌桓，不久便大破匈奴部众。张奂以南单于居车儿不能统理国事，于是将其拘禁，奏请立左谷蠡王为单于。汉桓帝认为居车儿一心向往朝廷教化，所以让他继续担任单于。
187 年，前中山大守张纯联合乌桓进攻青、徐、幽、冀四州，自称弥天安定王。东汉命单于羌渠遣兵助幽州牧刘虞往讨。羌渠命令左贤王领兵出征，然而国内部众担心汉朝征发部众不会停止，于是十余万人反叛，羌渠单于被杀，国人立其子右贤王於扶罗为持至尸逐侯单于。
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