TKI的原发性耐药。 最近，抑制EGFR信号被发现可以耗竭Treg和增加IFNγ信号，支持“炎性”的TME之间的联系，认为这是一种适应性变化，可能会削弱对靶向治疗的反应。我们的数据进一步表明，炎性的TME可能发生在原发或继发耐药时，并由CD8+T细胞(肿瘤抗原特异性和/或旁观者)、Treg和MDSC可变地组成。最后，观察到IDO1的高表达，特别是在T790M?免疫热肿瘤中，伴随犬尿氨酸的过度表达(KYNU；图2B)，暗示IDO途径在维持Treg激活和在肿瘤亚群中的免疫抑制环境中起作用。最近，通过对一系列癌基因驱动的非小细胞肺癌肿瘤的单细胞RNA-SEQ，Maynard和他的同事同样强调了IDO途径、免疫微环境和肺泡再生细胞特征在靶向治疗中的重要性。我们的数据扩展了这些观察，说明了治疗诱导的适应性细胞
状态可能会受到基因组改变的影响，并表明癌细胞、免疫细胞群和趋化因子中EGFR依赖性和谱系可塑性之间存在复杂的相互作用。为了更好地阐明这些免疫介质的作用，前瞻性研究正在进行中。免疫检查点抑制，包括联合抗PD-1和抗-4治疗，在TKI耐药环境下的临床试验中显示明显缺乏疗效。除了正在努力评估腺苷轴的免疫抑制靶点，如腺苷2A受体(A2AR)、CD39和CD73，未来临床试验的合理靶点可能包括IDO、MDSC耗竭策略，如贝伐单抗或选择性抑制PI3K-γ。
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